Благодаря содействию гуманиста Амброджо Траверсари, Кузанец поступает вскоре на службу в папскую курию. В 1437 году вместе с церковным посольством он едет в Византию для переговоров с греками по поводу объединения Западной и Восточной христианских церквей перед угрозой нашествия турок. В Константинополе Николай собрал ценные греческие рукописи, познакомился с известными тогда неоплатониками Плифоном и Виссарионом. Поездка в Константинополь стала важной вехой в формировании его мировоззрения. Возвращаясь оттуда, он пришел к одной из наиболее плодотворных идей своей философии — идее совпадения противоположностей, которую он хотел использовать в качестве обоснования политики объединения всех верующих ради прекращения войн и раздоров.
В 1440 году появляется первая философская книга Николая «Об ученом незнании». Здесь содержатся основные идеи его учения: идея взаимосвязи всех природных явлений, идея совпадения противоположностей, учение о бесконечности Вселенной и о человеке как микрокосме. Уже в этом сочинении выявилась пантеистическая тенденция философии Кузанца.
Трактат «О предположениях» большинство исследователей относит к тому же 1440 году. В 1442–1445 годах Николай пишет четыре небольших сочинения (трактаты «О сокрытом Боге», «Об искании Бога», «О даре Отца светов», «О становлении»), в которых пантеистическая тенденция выступает в форме идеи мистического единения человека с Богом, обожествления человека в процессе познания Бога.
Утомленный повседневными церковными заботами, Кузанец находит облегчение душе в побочных занятиях философией и математикой. Вдохновение преобладает тут над системой — некоторые трактаты создаются им в один присест.
В 1448 году Кузанец получает звание кардинала. Это его новое положение, по-видимому, способствовало некоторому изменению его философской позиции.
Не всё из написанного им получает одобрение его коллег. Так, гейдельбергский богослов И. Венк посвятил ему свое негодующее сочинение под названием «Невежественная ученость», в котором, в частности, писал: «Не знаю, видел ли я в свои дни писателя более пагубного».
