Но еще до сдачи Петр I известил Шереметева о его будущем новом назначении. Назревала война с Турцией, которая готовилась оказать поддержку ставленнику Карла XII Станиславу Лещинскому, претендующему на польский престол.
В ноябре 1710 года султан объявил войну России. Русские войска выступили в поход, но Шереметев покинул Ригу лишь 11 февраля 1711 года, обеспечивая оставленные там войска продовольствием и всем необходимым.
Борис Петрович был назначен главнокомандующим, хотя фактически первым лицом в армии оставался Петр I. Войска для похода не были собраны, но царь торопил события. Шереметев пытался возражать, доказывая, что войска устали после непрестанных походов 1709—1710 годов, не имеют ни продовольствия, ни подвод и ощущают недостаток в боеприпасах. Петр не желал ничего слушать и заставлял главнокомандующего двигаться быстрее. Однако лишь 30 мая армия Шереметева перешла Днестр, а к июню подошла к Пруту.
Численными сведениями о противнике ни Петр I, ни Шереметев не располагали, кроме того, войска Шереметева еще не были соединены с другими частями, подходившими к Пруту. Русские полки остановились в долине реки, где и произошло сражение, продолжавшееся весь день 8 июля и часть следующего дня. Пользуясь численным превосходством, противник почти вплотную подошел к русскому лагерю, но был отражен артиллерийским огнем. Утром 10 июля по приказу Петра I в лагерь турок был направлен парламентер для переговоров о перемирии.
Неудача в Прутском походе сказалась и на личной жизни Бориса Петровича – по условиям мира к туркам в качестве заложника был отправлен сын главнокомандующего Михаил, который затем умер на чужбине. Сам Шереметев за участие в Прутском походе был награжден домом в Риге.
В 1712—1713 годах фельдмаршал Шереметев командовал войсками на Украине, прикрывая южные рубежи России. Потом до 1717 года он возглавлял русские войска, действовавшие против шведов в Померании и Макленбурге.
В июне 1718 года фельдмаршал был вызван в Петербург для участия в суде над царевичем Алексеем. Но в Петербург Шереметев не поехал, сославшись на свою тяжелую болезнь. Царь вовсе не был склонен верить фельдмаршалу и подозревал, что Шереметев тайно сочувствовал делу царевича, но разрешил ему отправиться для лечения на воды под условием, что после возвращения Шереметев приедет в Петербург. Однако сил даже на поездку на воды у фельдмаршала уже не было. По мнению медиков, Шереметев страдал водяной болезнью, принявшей тяжелые формы. Все эти сообщения развеяли сомнения царя, и он уже не требовал прибытия к себе фельдмаршала.
