С начала 40-х годов XVI века в Восточных Андах развернулась длительная партизанская война, которую возглавили представители инкской бывшей правящей династии. Они образовали Новоинкское государство с центром в горном районе Вилькапампа. Во главе нового государства стал Сайри Тупак – сын Манко Инки, первым начавшим вооруженную борьбу с испанцами. В его правление границы государства расширились до верховий Амазонки, а население увеличилось до 80 тысяч человек. В 1555 году Сайри Тупак развернул военные действия против испанцев. В Вилькапампу испанцы неоднократно засылали посольства для ведения дипломатических переговоров и выработки почетных условий, на которых наследники инкской династии могли сложить оружие. Эти условия, а среди них высокая годовая рента, богатые пожалования и другие, имели частичный успех. Сайри Тупак посетил Лиму, где в 1558 году принял крещение вместе с многочисленной свитой. Свою резиденцию он перенес в более теплый климат долины Юкай. Но его политика «мирных отношений» с колонизаторами пришлась не по нраву многим инкским аристократам, и Сайри Тупак был отравлен своими же приближенными. После его кончины власть унаследовал его брат Титу Куси Юпанки, который возобновил войну. Всякие попытки конкистадоров покорить независимых индейцев были напрасны. В 1565 году Диего Родригес побывал в цитадели инков в Вилькапампе с целью выманить правителя из укрытия, но его миссия не имела успеха.
На следующий год другой миссионер повторил подобную попытку, но в ходе переговоров Титу Куси заболел и умер. Впоследствии индейцы убили еще нескольких испанских послов. Но все-таки соглашение о «вечном мире» было подписано. Титу Куси признал себя вассалом испанского короля в обмен на признание его законным наследником инкской династии. Этим он пытался избежать военной конфронтации и новых многочисленных жертв среди индейцев. Соглашение было отправлено на утверждение королю Филиппу II, но смерть помешала Титу Куси дождаться плодов своей деятельности.
В 1570 году к власти пришел младший из сыновей Манко Инки – Тупак Амару I. Став наследником власти инков, он отказался признать перемирие и продолжил борьбу, начатую еще его отцом. Все посланцы вице-короля Толедо находили смерть в Вилькапампе, что дало повод к новой войне. К маю 1572 года в Куско собралась мощная экспедиция, в состав которой вошли как испанцы, так и индейские племена, традиционные противники инков. Были обещаны большие награды и тщательно проведена разведка. Первый бой произошел у моста Чукичако, и тогда уже стало ясно, что силы явно не равны. Но инки продолжали мужественно сопротивляться. Крепость Вилькапампа находилась на вершине отвесного каньона и выглядела неприступной. Возможно, испанцам не удалось бы овладеть крепостью, но дорогу к ней выдали перебежчики. Проделав бреши в стенах, карательные отряды ворвались в крепость и после ожесточенной битвы взяли ее.
