Сразу же после окончания войны с пиратами Помпей стал ожидать полномочий для войны с понтийским царем Митридатом VI Евпатором. По предложению одного из главных сторонников Помпея Гая Манилия народное собрание приняло предложение о назначении Помпея наместником Вифинии и Киликии и о возложении на него ведения войны против Тиграна II Армянского и Митридата с сохранением за ним прежних полномочий. Этот закон единодушно был принят всем населением Рима. До этого никогда такая громадная власть не сосредоточивалась в руках одного человека.
До начала военных действий Помпею удалось заключить союз с парфянами. Пойдя им на незначительные уступки, он добился того, что парфяне разорвали союз с Митридатом и Тиграном. Выступив с 50-тысячным войском к Понту, Помпей начал занимать города и стремился сразиться с основными силами Митридата, но тот отходил все дальше на восток, не вступая в сражение. По численности войска Митридата уступали римлянам – у него было всего 30 тысяч пехоты и 2 тысячи конницы, поэтому на сражение Митридат не решался. Все-таки Помпей смог настичь Митридата у Никополя и разгромить. С небольшим отрядом Митридату удалось бежать и добраться до Синории – крепости, где хранились царские сокровища. Он решил просить убежища у Тиграна, но, узнав, что в помощи Тигран ему отказал и даже объявил награду за голову Митридата в 100 талантов, решил бежать к своему сыну на север Понта.
В это же время Помпей занял Армению и продиктовал Тиграну II условия мира, согласно которым к Риму отходили Финикия, Каппадокия, Сирия, Киликия, Софена и Кордуена. К 66 году до н э. почти вся Азия к западу от Евфрата была в руках римлян.
В 65 году до н э. войска Помпея прошли по всему южному Кавказу, усмиряя восстания албанских и иберийских племен. Затем Помпей вернулся в Понт, где взял города, сохранявшие верность Митридату. Однако полной победы Помпей смог добиться лишь в 63 году до н э., когда Митридат умер. Помпею осталось лишь закрепить за собой сделанные завоевания, прежде всего на окраинах, и организовать приобретенные области. В Римской республике появились провинции Вифиния и Понт, Киликия (с Памфилией и Исаврией) и Сирия (с Финикией и Палестиной).
В 61 году до н э. во время триумфального въезда Помпея в Рим за его колесницей шли дети парфянского, понтийского и армянского царей. Помпею оказывались неслыханные до этого почести и было предоставлено право носить лавровый венок и триумфальную одежду. Но и на этот раз Помпей не решился захватить власть в Риме и распустил свои легионы. Слабость Помпея как политика почувствовали все партии. Ни одна из них не оказала ему своей поддержки. Помпей не получил консульства на следующий год, обещание наделить ветеранов землей также не было выполнено сенатом.
