Брат Франсуа Карл, кардинал Лотарингский, был прямой ему противоположностью. Это был умный и тонкий политик, снискавший славу как знаток теологии, древних языков и меценат. Карл обладал даром красноречия и поддерживал самые добрые отношения с Эразмом Роттердамским и Франсуа Рабле. Он был одним из самых богатых иерархов – владел 30 архиепископствами, 9 епископствами и 5 аббатствами, получая ренту в 300 тысяч ливров. Он поддерживал связи с иезуитами, содействовал открытию католических университетов и коллежей, и как ярый защитник католицизма он пользовался большой популярностью.
Могущество и авторитет братьев Гизов возрастали, а в период кратковременного царствования Франциска II они прибрали к рукам всю власть в стране. Король находился под большим влиянием не только братьев Гизов, но и своей супруги – Марии, их племянницы. Став ярыми католиками, они повели борьбу против гугенотов, в основном, против их руководителей – представителей рода Бурбонов. Раскрытие заговора в Амбуазе в 1560 году, направленного против Гизов, дало им повод для ареста принца Конде – он даже был приговорен к смертной казни. Но со смертью Франциска II положение несколько пошатнулось, но ненадолго. На престоле Франции оказался малолетний Карл IX, а регентшей при нем – его мать, Екатерина Медичи. Католиков по-прежнему возглавляли Гизы, а гугенотов – Людовик Конде и адмирал Колиньи. Понимая, что и те и другие стремятся к королевской короне, Екатерина Медичи решила поддерживать вражду между двумя этими партиями, надеясь, что они взаимно уничтожат друг друга. Вначале она предоставила принцу Конде важный государственный пост, что вынудило оскорбленного этим Франсуа Гиза удалиться в Лотарингию. Но вскоре он был снова призван в Париж. По пути в столицу Франсуа Гиз организовал избиение протестантов в Васси, и эта резня положила начало непримиримой войне между католиками и гугенотами. Случилось это в марте 1562 года. Война кипела, войсками Гизов были взяты Руан, Бурж и ряд других городов. Гугеноты были разбиты при Дре, и Франсуа подошел к Орлеану. Тогда адмирал Гаспар де Колиньи решил избавить своих приверженцев от фанатичного католика, их постоянного гонителя Гиза, посредством тайного убийства.