В диалоге «Об опытах с весами» Кузанец рассматривает опыт как источник познания природы, здесь он пытается ввести в естествознание количественные методы и точные измерения. В этой работе Кузанский выступил провозвестником новой эпохи, эпохи господства науки и техники. Заслуги Кузанца в истории естествознания неоспоримы. Он первым составил географическую карту Европы, предложил реформу юлианского календаря, давно нуждавшегося в улучшении (она была проведена полтора столетия спустя). Известный историк математики Кантор отметил значительную роль философа в истории математики, в частности, в решении вопроса о квадратуре круга, об исчислении бесконечно малых величин. Идеи Николая в области космологии подготовили учение Бруно о бесконечности Вселенной.
Став в 1450 году епископом Бриксена и одновременно папским легатом в Германии, Николай инспектирует монастыри, выступая против пренебрежения проповедями, против нерадивого отношения клира к своим обязанностям. С 1451 по 1452 год Кузанец путешествует по империи, в частности с целью вернуть гуситов в лоно католической церкви (что ему не удалось).В 1453 году он пишет книгу «О согласии веры», где проводит смелую для той эпохи мысль о том, что религия всех разумных существ едина и она «предполагается во всем различии обрядов», то есть в различных религиозных обрядах он сумел увидеть одно религиозное содержание. На этой основе Кузанец предлагал всем верующим объединиться и прекратить религиозные войны. В то время, когда турки, стремившиеся к исламизации христианского мира, заняли Константинополь, а христианская церковь, с другой стороны, вынашивала планы новых крестовых походов, Кузанец выступил за веротерпимость. Вопреки догматической узости многих своих современников — христианских теологов Николай в одном из последних своих произведений — «Опровержении Корана» (1464) — указывал на связь ислама и христианства. Таким образом, даже в церковно-политических сочинениях Кузанец выходил за пределы официальной католической доктрины, проявляя независимость мышления. В1458 году Николай возвращается в Рим, где уже в качестве генерального викария опять пытается проводить реформы. Умер он в Италии, в Тоди, в 1464 году.